本期小為將結(jié)合往期產(chǎn)品推薦系列—細(xì)胞工廠應(yīng)用方向之一間充質(zhì)干細(xì)胞，詳解間充質(zhì)干細(xì)胞的特點(diǎn)、機(jī)制及功能，講述其在各類疑難雜癥上的研究與前景。

MSC特點(diǎn)：

1.自我復(fù)制：可通過自身分化作用分化成為相應(yīng)組織的細(xì)胞，起到替代作用。

2.多向分化：同胚層、跨胚層分化。

3.高活性、低免疫原性：可以抑制免疫排斥反應(yīng)，比如在造血干細(xì)胞移植中聯(lián)合移植間充質(zhì)干細(xì)胞，可大幅降低GVHD（移植物抗宿主病）或慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。

4.旁分泌效應(yīng)：可通過旁分泌效應(yīng)分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)組織的自身修復(fù)效果。

5.歸巢效應(yīng)：自帶GPS系統(tǒng)，找到機(jī)體“病灶”，并優(yōu)先修復(fù)受損部位。

√ 首先,MSC避免了胚胎干細(xì)胞研究的倫理問題:來源符合美國AATB認(rèn)證機(jī)構(gòu)的道德標(biāo)準(zhǔn)，可確保在嚴(yán)格的GMP條件下達(dá)到95%以上的高存活率;

√ 其次，MSC具有免疫侵襲性，這使其成為異基因移植的有利細(xì)胞類型。可降低排斥風(fēng)險(xiǎn)和移植并發(fā)癥。在利用自體間充質(zhì)干細(xì)胞支持軟骨、半月板、肌腱、骨折等人體組織的健康愈合方面也取得了顯著進(jìn)展。

√ 臨床安全性和有效性：MSC通過無創(chuàng)、無痛靜脈注射，大約2-3個(gè)小時(shí)內(nèi)完成，確保最大程度的吸收和有效性。

√ 不成瘤：相比IPSC，幾乎不具備成瘤性。

√ 全球合規(guī)性和質(zhì)量保證：治療過程符合美國食品及藥物管理局（FDA）的規(guī)定和GMP準(zhǔn)則，彰顯其高度的安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

MSC應(yīng)用較為廣泛的3類來源為：

臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞UC-MSC

脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞ADSC

骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞BM-MSC

其中臍帶來源的UC-MSC具有增殖能力、分化能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，并且其取材不涉及倫理問題，臨床應(yīng)用最為廣泛。

三者不同見下表：

表1. 應(yīng)用較為廣泛的3類來源MSC特點(diǎn)

各國監(jiān)管：

目前，美國，歐盟，韓國，將干細(xì)胞療法歸入藥物范疇進(jìn)行管理，已有干細(xì)胞藥物批準(zhǔn)；

日本雙軌制：醫(yī)療技術(shù)（厚生勞動省）和新藥申報(bào)（藥品與醫(yī)療器械局），已有醫(yī)療機(jī)構(gòu)收費(fèi)開展，也已有干細(xì)胞藥物批準(zhǔn)；

中國：干細(xì)胞按藥品、第三類醫(yī)療技術(shù)管理的“雙軌制”監(jiān)管。醫(yī)藥企業(yè)的干細(xì)胞制劑鼓勵(lì)按藥品申報(bào)，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(NMPA)監(jiān)管；醫(yī)療機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的干細(xì)胞生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)，按醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理，由衛(wèi)健委監(jiān)管。目前無醫(yī)療機(jī)構(gòu)收費(fèi)開展，也無干細(xì)胞藥物批準(zhǔn)。

全球經(jīng)批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品共34款，包括22種干細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞10種），12種免疫細(xì)胞。其中，美國首個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品remestemcel-L，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主疾病（SR-aGVHD），兒童患者的生物制品上市許可申請（BLA）2024有望通過。

FDA批準(zhǔn)上市6款CAR-T，中國NMPA批準(zhǔn)上市2款CAR-T，韓國KFDA批準(zhǔn)上市1款CIK；

適應(yīng)癥主要分為兩大類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)；迄今為止美國FDA未批準(zhǔn)任何一款間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品上市。

目前全球批準(zhǔn)的造血干細(xì)胞療法共有10種。FDA批準(zhǔn)8種臍血產(chǎn)品，均用于造血干細(xì)胞移植的治療；

將組織細(xì)胞從供者體內(nèi)獲取后通過相關(guān)技術(shù)手段制成成品細(xì)胞輸入到患者體內(nèi)的一系列操作便是MSC產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，該過程可分為上游工藝（供著細(xì)胞采集、早期小規(guī)模體外培養(yǎng)、大規(guī)模細(xì)胞擴(kuò)增）和下游工藝（收獲、分離、清洗、濃縮、制劑罐裝、凍存等）。

下面分享Genever在MSC大規(guī)模貼壁培養(yǎng)的解決方案。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療方式一般分為自體治療和異體治療，自體治療優(yōu)勢是避免了倫理問題，無需考慮免疫排斥，但供體的質(zhì)量難以把控，同時(shí)生產(chǎn)成本也較高。自體治療生產(chǎn)時(shí)一般采用細(xì)胞工廠進(jìn)行貼壁生長，每平方厘米差不多可以收獲5萬個(gè)細(xì)胞左右，若按照回輸量為10⁸cells，就需要細(xì)胞工廠的面積至少為2000cm²（至少一個(gè)4層的細(xì)胞工廠，還要考慮用來質(zhì)量檢測的細(xì)胞，實(shí)際需要更多）。

細(xì)胞工廠的采用，相對于T瓶，可以很大程度的節(jié)省空間。同時(shí)，從T瓶到細(xì)胞工廠的放大，可以直接線性擴(kuò)增，在放大原理上相對簡單。

將MSC細(xì)胞復(fù)蘇到T175后，第二代擴(kuò)增到多個(gè)T175中，第三代即可擴(kuò)增到10層細(xì)胞工廠中。每代接種密度為7000-10000 cells/cm²，經(jīng)過6代擴(kuò)增，最終擴(kuò)增到6個(gè) 10層細(xì)胞工廠。

干細(xì)胞產(chǎn)品在我國進(jìn)行雙軌制監(jiān)管（藥品、技術(shù)管理）。為規(guī)范并促進(jìn)我國干細(xì)胞臨床研究，國家衛(wèi)生計(jì)生委與食品藥品監(jiān)管總局共同組織制定了《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，該文件是首個(gè)針對干細(xì)胞臨床研究的管理指導(dǎo)文件，對干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)以及項(xiàng)目立項(xiàng)備案等方面進(jìn)行了規(guī)定，使中國干細(xì)胞臨床研究的發(fā)展有循可依；之后又根據(jù)此文件制定了《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》，于2015年發(fā)布。

產(chǎn)品特點(diǎn)

● 基于10層，40層細(xì)胞工廠定制；

● 進(jìn)出液管路可選CPC連接器或者TPE焊接管路；

●使用經(jīng)過驗(yàn)證的耐輻照碟式通氣濾器。

Genever細(xì)胞工廠驗(yàn)證指南包含組件列表，測試信息，產(chǎn)品驗(yàn)證信息，工藝鑒定，質(zhì)量控制，驗(yàn)證和監(jiān)管信息